现代科学研究发现,许多食物都有防癌、抗癌效果。目前经过我们观察筛选,认为有利于防治肠上皮化生,不典型增生向恶性病转变的具有一定抗癌、防癌作用的食物主要有以下6类: (1)最近研究发现,多吃富含叶酸的食物,能够降低消化道癌的风险。对于肠上皮化生也很有益,不过,提醒大家,很多人喜欢吃含有叶酸的综合维生素片,与食物相比,这种药片起不到预防胰腺癌的作用。 这可能与食物中所含的是天然叶酸有关。建议大家平时多吃含叶酸较多的食物,如深绿色叶菜、十字花科蔬菜(如菜花、西兰花等)、柑橘类、豆类(如扁豆、蚕豆、豌豆等)、全谷类食物等。(2)蔬菜类:菠菜、韭菜、芹菜、荠菜、大头菜、花椰菜、甘蓝、莴苣、胡萝卜、黄瓜、丝瓜、苦瓜、番茄等; (3)水果类:西瓜、甜瓜等;柑橘、山楂、苹果、杏、梨、猕猴桃等;大栆、无花果、莲子等。(4)肉、蛋、奶类,海产品:瘦肉、动物肝脏、鸡蛋、牛奶、羊奶等;海带、海藻、沙丁鱼等;(5)菌类:木耳、香菇、蘑菇、平菇、猴头菇等;(6)、茶:、各种绿茶、红茶 (如乌龙茶,祁红、滇红等);普洱茶等
“空腹吃药不好”?到底是饭前服药,还是饭后服药?吃药时水喝得越多越好?是不是对这些问题傻傻分不清?其实不同的药物,服用的时间不同,所需喝水量不同,甚至服药时的姿势也有讲究…… 文章转自人民日报公众号
来源|胃肠病 很多患者一拿到胃镜活检病理报告,看到“萎缩性胃炎伴肠化”、“中度萎缩伴轻度肠化”等字眼,就忧心忡忡,夜不能寐。病人和家属都会愁肠百结,如临大敌,好像癌症明天就要来临。到处求医问药,多次重复检查,甚至求助于江湖“神医”、“保健神药”。这样精神焦虑紧张,莫名恐惧害怕,乱用药物,反而加重了病情。 资料显示,接受胃镜检查者中10%以上的病员存在“肠化”。2014年我国慢性胃炎协作组全国16个城市33个内镜中心联合开展胃病调查8892病员中,23.6%查出“肠化”。 那么,肠化到底是怎么回事?是不是就要癌变了? 先看看正常的胃黏膜 胃内壁黏膜的表面覆盖一层约0.25-0.5毫米厚的粘液层,此粘液是由胃黏膜上皮层的上皮细胞所分泌的一种粘稠的糖蛋白,具有润滑作用,可减少粗糙食物对胃粘膜的损伤;粘液的粘稠度约为水的30~260倍,有效地减慢和减少胃酸、胆汁、药物、细菌和病毒等入侵黏膜,保护了胃黏膜免受机械、化学和生物损伤。正常人体胃黏膜上皮层的上皮细胞能够不断自动地增殖,每1-3天就能更新一次,保证了胃黏膜表面有充足的粘液。 其次,再说一下萎缩性胃炎 胃是接纳食物的器官,不可避免摄入刺激性食物、酒、药物和病毒细菌等,对胃黏膜造成损伤和炎症,几乎每个人都有过胃炎经历。胃黏膜上皮细胞再生能力强,只要病因及时去除,胃黏膜炎症通常在数日内得到完全修复,胃痛不适症状在短时间内好转,这就是急性胃炎。如果胃黏膜反复受到致病因子的作用,超过细胞的自身修复能力时,胃炎就会迁延不愈,形成慢性胃炎,此时如有效去除病因,胃黏膜仍有修复可能,称为浅表性胃炎。如果不能消除病因,同时胃上皮层又不能修复,胃黏膜粘液不断减少失去保护作用,致病因子就会伤及胃黏膜深层(固有层),造成胃腺体中壁细胞和主细胞的减少,胃液、胃酸和胃蛋白酶等分泌减少,形成了萎缩性胃炎,此时胃的消化功能受到了明显影响。萎缩性胃炎多见于老年人,某种程度上,可以理解为胃黏膜老化的表现。 再来说,什么是肠化? 肠上皮化生简称肠化,是指正常的胃黏膜上皮被肠型上皮所取代了。 简单地说,正常情况下,我们的器官各司其职,胃表面生长的是具有分泌胃酸功能的胃黏膜上皮细胞,肠道表面生长的是具有分泌和吸收功能的肠黏膜上皮细胞。 但当胃黏膜细胞受到比较严重的损伤后,本是同根生的胃肠黏膜上皮结构出现了一定改变,越长越像邻居家肠黏膜的孩子了。看上去,就像肠黏膜长错了地方,本该长在肠道上长的结构却出现在了胃黏膜上,就像一片草地长出了树木,树木就显得很突出。 肠化只是一个病理学名称,不必惊慌 在慢性胃炎中,胃粘膜肠上皮化生十分常见。根据胃镜检查活检病理检查结果统计,胃粘膜肠上皮化生的发生率10%~23.6%,而发生癌变的概率低于3-5%。 50年前当纤维胃镜未使用之前,医学书上是没有胃粘膜腺体“萎缩”“肠化”之类的词句的,随着胃镜检查的普遍开展和病例的积累,才逐渐出现了胃粘膜的萎缩性胃炎和胃粘膜腺体的肠化(肠上皮化生)这些名词。 只是由于在胃癌的标本检查中发现萎缩与肠化的比例较高,于是就提出了“胃粘膜萎缩与肠化是癌前病变”的观点,并写进教科书中。此后几十年内接受医学教育和培训的医生也就自然而然地告诉病人,“肠化、萎缩是癌前病变”,于是,慢慢地被大众接受了。 由于科普的不够,才使许多人杯弓蛇影,胆战心惊。 然而,随着时间的推移,几十年过去了,当初发现的萎缩、肠化的人群,在“忧心忡忡”中渐渐变老中并没有发生胃癌。这才使得人们重新审视“萎缩、肠化是癌前病变”的观点,仅仅是一种“假说”而已。 人们发现,与胃癌有密切关系的不是萎缩、肠化,而是一种被称为“异型增生”(又称“不典型增生”、“高级别上皮内瘤变”),也就是一种胃粘膜腺体细胞的异常增生性病变。 所以,现在的共识是,当你做完胃镜病理检查后,如果是萎缩性胃炎或/和肠化,大可不必再“忧心忡忡”,只有当发现有异常增生时,才需要高度重视,并积极进行治疗(内科、内镜、外科等)。 也就是说,100个慢性胃炎伴有肠化生的,只有不到3-5个病人会发生不好的变化。所以要克服“恐癌”现象。但如果肠化生进一步发展为“不典型增生”时,其概率就一下子提高到25%或40%(根据病理改变严重程度)。所以一般单纯肠化生,不必过于紧张,胃镜复查一年一次,发现进展才需要积极干预。有报道称,通过中医辩证治疗,也可以逆转。 “肠化”的病因是什么? 实际上,“肠化”是一个病理解剖组织学名词,不是一种疾病,是胃萎缩性胃炎的自我修复的过程和结果。因此,凡会造成萎缩性胃炎的病因就是“肠化”的病因。 常见导致胃黏膜损伤病因 (1)反复幽门螺杆菌感染; (2)长期服用损胃药物如阿司匹林; (3)长期吸烟等致胃胆汁返流; (4)长期不良饮食和生活习惯。 (5)合并自身免疫病 常见影响胃黏膜上皮细胞修复的病因 (1)年龄大于65-70岁的中老年人; (2)摄入减少、偏食、消瘦、营养不良; (3)肝病、肾病等消耗性疾病; (4)糖尿病等微血管病变。 (5)心肺功能差、缺氧、贫血病变。 肠化”能在胃镜下看到吗? 胃镜下萎缩性胃炎主要表现为皱襞低平、可见到黏膜细小血管、胃的粘液分泌物很少。如果同时见有红白相间、细颗粒样增生,就说明有“肠化”了,通过特殊的窄光或醋酸染色就能观察到“肠化”。胃镜诊断“肠化”会存在一定误差,只有通过胃黏膜活检病理检查才能查出“肠化”。 “肠化”本身无特定的胃部不适症状。如局限于胃溃疡旁的萎缩“肠化”表现是胃溃疡的表现;局限于胃窦部的萎缩和“肠化”可能会表现胃酸多的症状,局限于胃体的萎缩“肠化”可能会表现胃酸少的症状。 肠化到底会不会癌变? 教科书上一般认为, 肠上皮化生是在慢性萎缩性胃炎基础上发生的, 肠上皮化生的下一步便是朝恶性方向发展的异型增生(不典型增生)阶段。而且,在慢性浅表性胃炎或萎缩性胃炎阶段根除幽门螺杆菌,胃粘膜尚可完全恢复正常或可能部分恢复,而在肠上皮化生阶段才根除幽门螺杆菌,肠上皮化生是无法或者很难逆转的。 这个理论,给胃粘膜肠上皮化生的患者带来不小的心理负担。 一般地说,小肠型化生或完全性肠上皮化生,上皮分化好,见于各种良性胃病,尤其多见于慢性胃炎,且化生随炎症发展而加重,认为该型化生可能属于炎症反应性质,与胃癌关系不大。 而大肠型化生或不完全性肠上皮化生,上皮分化差,在良性胃病中检出率较低,但在肠型胃癌旁黏膜中检出率较高,说明该型化生与胃癌的发生有一定关系。仅仅是有一定关系! 可能因为了解的不多,或者医生解释的不够,不少患者会以为肠上皮化生必然往胃癌发展,其实不然。 胃癌确实有一定可能由肠上皮化生发展而来,但肠上皮化生离胃癌还有很漫长的一段距离。不要因为检查出肠化生就背上思想包袱,焦急忧虑,增加不必要的负担。 胃黏膜上皮细胞癌变并非一朝一夕的事情,并非由正常细胞一跃成为癌细胞,而是一个慢性渐进的过程,在发展成恶性肿瘤之前,肠经历多年持续的癌前变化。若能及早识别和及早干预,也是一种防止癌变的有效途径。 实际上,胃粘膜的肠上皮化生临床很常见,原因多种、类型多样、本身也不会引起任何不适感。即便是幽门螺杆菌感染或自身免疫损伤引起者,它与萎缩仍然同属一个生物学阶段,多数停滞不前,仅极个别最终发展成胃癌。临床只需根除幽门螺杆菌,对全胃有明显萎缩的肠上皮化生患者进行定期胃镜随访,即可防患于未然,对于急于逆转的患者,也可以选择中医药治疗,效果也比较乐观。 所以,对于报告中的肠化生描述,以及网上“癌前病变”的说法,大可不必整天提心吊胆,草木皆兵。 肠化需要治疗吗? 医学上较少提到治疗肠上皮化生,但需要关注的是病理结果。对于完全性肠上皮化生或小肠型化生,不必过分惊慌,但对于中、重度不完全性肠上皮化生或大肠型化生应高度重视,密切随访,建议每6~12个月随访一次胃镜检查,以监测病情变化。一旦进展为不典型增生,才建议手术或者镜下干预治疗。 一般肠上皮化生都是和萎缩性胃炎相伴相行,若萎缩性胃炎治疗后好转,肠化生的现象也会随着减少。因此治疗萎缩性胃炎就是治疗肠上皮化生。 肠上皮化生是继发于慢性炎症的基础上的,所以我们首先要把炎症治好,平时也要注意不要让你的胃长期处于慢性炎症状态。如果有幽门螺杆菌感染,必须积极根除;要养成良好的生活习惯,比如不要吃刺激性食物和不新鲜的食物、不要饥饱无常等等。 专门针对肠上皮化生的药物基本没有,西药可以用一些保护胃粘膜的药,如施维舒、麦滋林等,有胆汁反流可以选择达喜。中医药治疗还是有一定的优势,治疗原则和方法都与萎缩性胃炎类似,所以常常在治疗萎缩性胃炎的同时也对肠上皮化生有疗效。有报道称,摩罗丹联合羔羊胃提取物维生素B12对肠化逆转疗效不错。 不过,肠上皮化生的治疗需要较长的时间,换句话说,就是比较不容易消失。 总之,了解了以上的知识,我们不要因为胃镜报告有肠上皮化生过于紧张,注意治疗慢性胃炎,定期复查,同时结合中药治疗,完全可以保你无虞。 这里需要指出的是,重度萎缩性胃炎伴不完全型肠化仅仅是有可能癌变,并不是癌,也不是一定会癌变。 “肠化”如何治疗,能治好吗? 多数专家认为“肠化”一旦形成难以复原到正常的胃黏膜。因年龄增大、胃黏膜萎缩而发生的“肠化”是人体的“老化”表现,无需治疗。但积极治疗各种导致和加重胃黏膜萎缩的病因以及影响胃黏膜上皮修复的各种病因,会减轻“肠化”程度。 (1)清除和根除幽门螺杆菌; (2)戒烟、戒酒、浓茶、咖啡; (3)避免空腹太久,少吃多餐; (4)避免刺激性食物; (5)避免长期服用损胃药物; (6)加强营养、增强体质; (7)服用复合维生素、微量元素; (8)针对胃病药物对症治疗。 “肠化”后何时应该复查胃镜? 胃镜,是有效防治胃癌的检查手段。如病理报告“肠化”仅单纯性、局限于胃局部、完全型的肠化,无幽门螺杆菌感染、无明显胃部不适临床表现,定期2-3年做一次胃镜检查。但“肠化”伴有下列情况时,建议每1年复查一次胃镜。 (1)病理报告示有不完全型肠化; (2)胃窦、胃体、贲门多部位“肠化” (3)“肠化”同时伴轻中度异型增生病变; (4)“肠化”伴有幽门螺杆菌阳性或耐药; (5)定期测定血胃蛋白酶原I和II有下降趋势; (6)反复中上腹不适对症治疗不好转; (7)直系亲属中有胃肿瘤病史。 文章转自:http://mp.weixin.qq.com/s/U0PuhVHdCo8-IdsmhWbS4A
睾酮检测在前列腺癌中的临床意义 睾酮简介 睾酮是以胆固醇为原料合成的含19个碳原子的类固醇激素,主要在肝脏内降解和灭活。 男性95%的睾酮产生于睾丸小叶曲细精管之间的间质细胞;肾上腺分泌5%。 睾酮在血浆中以结合和游离两种形式存在。 ①结合形式:与性激素结合蛋白及白蛋白及其他蛋白结合; ②游离睾酮(Fr):占1%-3%,是体内发挥生物活性作用的主要形式。 睾酮的检测一般是指检测血清总睾酮(TT)水平。 前列腺癌患者睾酮检测的临床意义 一、睾酮与前列腺癌发病风险 部分研究结果显示低血清睾酮(TT)能增加前列腺癌的发病风险。基线睾酮低于385 ng/dl 者比高水平者的前列腺癌发病率更高。 部分研究结果显示血清睾酮(TT)与高危前列腺癌(NCCN指南定义)存在非线性的“u型”相关性。 目前睾酮与前列腺癌发病风险的关系尚有争议。 二、睾酮与生化复发 生化复发是指在根治性治疗手段实施后,血清PSA值再次升高。生化复发是前列腺癌进展发生临床局部复发和远处转移的前兆。 研究显示术前TT>11nmoL/L是低生化复发风险的独立预测因子。 研究显示术前TT≤300 ng/dl意味着生化复发风险的增加。 三、睾酮水平指导ADT治疗 1)ADT治疗与去势标准:ADT治疗是目前治疗局部进展性和转移性前列腺癌的标准方案,其治疗的基本目标是使患者达到去势水平即血清睾酮 国内外指南均推荐应用黄体生成素释放激素(LHRH)类似物为ADT治疗的主要方法。目前常用的LHRH类似物如曲普瑞林或睾丸切除术可使90%的前列腺癌患者睾酮水平降至20 ng/dl以下,甚至更低。 ADT治疗后睾酮维持去势水平较低者,即使进展为CRPc,其生存时间仍相对更长。 93%的CRPC患者睾酮去势水半维持在10 ng/dl以下,但接受阿比特龙治疗前的去势水平越低,患者疗效越差,这提示cRPc患者治疗前的睾酮水平可能是预测新型抗雄药物疗效的临床指标之一。 规范化的血清睾酮监测方案 治疗前: 应在各种治疗前(包括手术、放化疗及内分泌治疗)检测睾酮,了解基线睾酮水平,治疗前后的睾酮水平可以预测前列腺癌疾病的进展和预后。 ADT治疗敏感期 ①ADT治疗后1个月,监测睾酮水平以确定是否达到去势治疗目标。患者首次注射LHRH激动剂后1周左右睾酮会出现一过性升高,可以出现骨痛加重、急性尿路梗阻及高凝状态导致的心血管不良事件等。这种现象临床称为“反跳现象”。处理措施为治疗前2周或治疗当日开始,给予抗雄药物至治疗后2~4周,以减少临床“反跳现象”的发生。 ②在初次ADT时,监测睾酮水平每月1次,同时检测血清PSA以证实治疗效果。 ③如病情平稳,即连续6个月的睾酮水平稳定维持在去势水平,则延长监测周期,每3~6个月检测1次睾酮水平,可与PSA的监测同步进行。 ④如睾酮水平>50 ng/dl,可判定为治疗未达去势水平,需调整治疗如更换LHRH类似物或手术去势;之后继续监测睾酮水平直至达到去势水平(在判定此种情况前,要核实患者用药的依从性、是否采用规范正确的注射方式、是否注射合适的剂量等)。 CRPC期 ①如睾酮水平 ②诊断为CRPc后仍需要监测睾酮水平,病情平稳时可每月监测1次或与PSA检测同步进行;维持去势状态可以使CRPc患者获得更长的生存期;在维持去势水平的同时,根据有无转移及临床症状调整治疗方案。 ③在cRPc治疗前需检测基线睾酮水平,在行阿比特龙治疗睾酮水平 其他情况 ①去势治疗有效的前列腺癌患者,仍有约24%的患者出现睾酮水平增高(>50 ng/d1),称为“突破效应”或“去势逃逸”,机制不明。对于此类患者睾酮监测频率应更为密集,建议每月1次。 ②对于部分不能耐受持续内分泌治疗的患者,间歇内分泌治疗(IADT)可作为一种治疗选择。目前IADT治疗的起始时间多由医生的临床经验判定,一般为6~9个月或待PsA回升至一定界值时重新开始内分泌治疗。推荐此期间的睾酮水平监测应与PSA监测同步。 ③需重新调整ADT治疗或改变治疗方案前均需检测睾酮水平,调整后继续按以上方案检测。 ④同一患者应尽量在同一实验室接受检测,并遵守同一采血时间窗及同一检测方法的要求。由于FT的临床意义更大,最好能同时检测血清TT和FT。 ⑤本共识推荐睾酮水平20 ng/dl可以作为判断前列腺癌治疗预后及生存获益的观察点 前列腺癌睾酮管理中国专家共识(2017版)发布
《肿瘤瞭望》:本次大会也关注了前列腺癌内分泌治疗全程管理,前列腺癌内分泌治疗全程管理应该包括哪些方面? 徐勇教授:前列腺癌是我国发病率升高最快的肿瘤,而且晚期患者所占比例非常高。内分泌治疗是晚期前列腺癌患者的主要治疗手段,过去我们最关注去势治疗、最大雄激素阻断疗法等策略的应用,目前前列腺癌内分泌治疗全程管理已经成为临床医生关注的焦点。 在前列腺癌全程管理过程中,我们应对患者诊疗进行MDT讨论,根据患者的分期和风险分级,采用不同的治疗方式,规范地监测PSA和睾酮水平的变化及下降速率。不论采取哪种方案治疗患者,监测PSA和睾酮等指标的变化,评估影像学的改变,关注治疗副作用和患者感受,重视治疗方案对生活质量的影响,这些都是前列腺癌全程管理包括的内容。 《肿瘤瞭望》:请您谈一谈前列腺癌患者睾酮监测的临床意义,以及国内睾酮监测的现状。 周利群教授:睾酮监测对前列腺癌内分泌治疗具有重要意义,如果内分泌治疗期间患者没有达到去势水平,治疗疗效会比较差。目前已经有越来越多的文献证明,睾酮水平降得越低,患者的预后会越好,这已经得到了学界的公认。很多学者提出应将去势水平从血清睾酮浓度低于50 ng/dl降到20 ng/dl。 在前列腺癌内分泌治疗前三个月,我们医院会每月一次同时检测患者的PSA和睾酮,之后每三个月一次同时复查PSA和睾酮。从全国范围来看,大部分医院更关注PSA,对睾酮监测的关注还不够。 前列腺癌全程管理也包括规范的睾酮水平监测,睾酮监测有益于指导前列腺癌的治疗方案,降低治疗失败的风险,有效延长患者的生存时间。 《肿瘤瞭望》:新型内分泌疗法不断出现,目前促黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)在前列腺癌治疗中的地位如何? 徐勇教授:LHRHa依然是前列腺癌内分泌治疗的基石性药物。尽管目前新型治疗方式不断涌现,比如去势抵抗性前列腺癌(CRPC)有了新的治疗方法,包括化疗、新型内分泌治疗(阿比特龙、恩杂鲁胺等),这些都为临床上提供更多的选择。然而,无论采用哪种方法治疗前列腺癌,LHRHa去势治疗都是一种非常有效的基础治疗,其地位不可动摇。在前列腺癌全程管理模式下,规范的睾酮监测有助于去势治疗更好地发挥作用。 《肿瘤瞭望》:临床选用LHRHa类药物时需要考虑哪些因素? 周利群教授:常用的去势手段有手术去势和药物去势,外科去势的临床应用已经越来越少,去势药物在国内主要是LHRH激动剂。患者首次注射LHRH激动剂后1周左右,睾酮会出现一过性升高,可能会出现PSA升高、症状加重等副作用。因此,在应用LHRH激动剂的前2~4周,应联合应用抗雄药物进行拮抗。注射LHRH激动剂2周后,患者的去势状态就变得非常稳定,这已经被大量临床实践所证实。 国内常用的LHRH激动剂有国际药企生产的亮丙瑞林、戈舍瑞林及曲普瑞林。有更多的研究证据表明,亮丙瑞林可将前列腺癌患者的睾酮水平稳定地控制在20ng/dl以下。国产LHRHa也越来越多,效价比也不错,但目前只有1个月剂型,还没有3个月剂型。尚未在国内上市的LHRH拮抗剂不会导致“反跳”现象,睾酮水平控制也很好,期待在中国能尽快上市。 徐勇教授:我们在CUDA年会上也讨论了LHRH拮抗剂的副作用,LHRH拮抗剂初次注射时,可能造成局部皮肤反应、红肿、水肿和疼痛等,药物副作用也可能影响临床决策。在选择去势药物时候,除了疗效和副作用,药物剂型、储存方式和使用感受也会是临床医生和患者考虑的因素。不同LHRHa制剂在使用方便性、保存、注射方式和患者感受方面存在差异,亮丙瑞林可常温储存,多部位注射,由于针头细短,注射时患者感受到的疼痛轻微。 药企在研发新药时候,不仅要重视疗效,也要尽可能减少药物不良反应,保证药物注射方便、储存方便和运输方便,这样才能在激烈的药物研发市场竞争中脱颖而出。
泌尿系结石是常见病,有文献报道中国人群的平均发病率接近1/10,男方更高。随着科技的进步,现在结石基本上都是微创治疗了,比如输尿管镜,经皮肾镜等。如下图所示,输尿管镜的直径大约如筷子头粗细,通过尿道进入输尿管里,看到结石后,用激光或者弹道将结石直接击碎。输尿管软镜还可以进入肾脏,将里面的结石击碎。经皮肾镜稍微粗一些,大约如笔杆粗细,需要从腰上打一个小洞,通过小洞进入肾脏里面,看到结石后将结石直接击碎并吸出。目前还有一些超细的肾镜,最细的只有粗点的针头大小。 微创治疗大大减轻了患者手术的痛苦,患者住院时间也明显缩短,但是,出院后患者经常会碰到一些问题,有一些事项需要注意。 1. 血尿 术后绝大多数患者都有轻重不一的血尿,往往引起患者的恐惧。患者经常打电话,说:医生,正泡尿都是红的,是不是出问题了,会不会贫血呀?其实大多数血尿属于术后正常反应。微创手术后,医生会放置一个支架管(可以理解成一个中空的细塑料管),这个支架管一头在肾脏,一头在膀胱(如下图所示)。 但是当你活动时,比如走路等,支架管在里面也会动,这样就会摩擦膀胱,输尿管,肾脏粘膜,引起血尿。所以不用紧张,这种血量也很少,1000ml的尿里有1ml的血,颜色就会看的比较红,如下图所示,杯子上标记的毫升数,就代表1000ml的尿里,有多少毫升的血量,正常人一天的尿量大约2000ml左右。你可以根据颜色对比一下自己的就知道了。这种血尿不需要药物治疗,多喝水,注意休息,以卧床休息为主,不要剧烈运动,避免长距离走动,多数都能好转。等拔了支架管就可以痊愈了,如果血尿很重,伴有血块时,就需要去医院就诊了。 2. 尿频,尿痛 同样道理,多数这种症状也是因为支架管一头在膀胱里面,刺激膀胱所致,这种情况一般在术后头几天比较难受,过几天适应了就好了,如果实在难受,可以联系医生,可以提前拔除支架管。另外还有一种情况也会引起尿频,尿痛。就是泌尿系感染,但是这种感染多伴有发烧,这时候就需要口服一些消炎药了。 3. 腰痛 一些患者在排尿时会感到手术这一侧的腰部疼痛不适,不排尿时疼痛会缓解。这也是支架管在捣乱,因为支架管是中空塑料管,那么当膀胱在排尿时,膀胱内压力较高,尿液就会顺着支架管逆流而上到达肾脏,刺激肾脏引起疼痛,这种情况一般过几天适应了就没事了。 4. 发烧 有少数患者术后会发烧,有点可以达到39,40度。这还是支架管的问题,膀胱里的尿液相对不干净,一些细菌会顺支架管逆流而上,到达肾脏,引起肾脏的炎症,就是我们常说的急性肾盂肾炎了,这种炎症一般比较重,发烧体温会很高,严重者甚至会引起细菌入血,因此,要赶紧去医院,输液治疗了。带管期间可以注意一下,不要憋尿,有尿就尿,睡觉时,可以适当头高脚低,避免弯腰,负重,防止尿液逆流而上。 支架管既然会引起这么多问题,医生问什么要放置他呢?它主要起一个引流作用,把肾脏的尿直接引流到膀胱,让术后的输尿管休息一下,另外也可以防止残留的小石屑,小血块,或者输尿管水肿堵住尿流通道。一般支架管留置2-4周,有些根据病情还有留置更长时间,比如3-6个月,拔除支架管比较简单,在门诊就可以拔除,不需住院,操作时间10分钟左右,拔完就可以回家了。如果支架管引起的问题比较严重,可以联系医生,看能不能提前拔除支架管。 总之,微创手术创伤小,恢复快,但是术后康复并不能忽视。
1. 临床局限疾病的雄激素剥夺治疗ADT治疗(1) ADT的新辅助治疗禁止用于根治性前列腺切除术的患者。(2) 对部分放疗的患者,在放疗之前,期间和(或)之后,给ADT治疗可以延长生存期。(3) 除用放射治疗的部分高危患者外,初次治疗结束后应用辅助ADT治疗并不是标准治疗方法。体积小、高分化的前列癌患者推荐4-6个月的短期辅助ADT, 2-3年的长期辅助ADT也可考虑。(4) 在一项大样本的随机试验中,单用大剂量抗雄激素类bicalwtamide(150mgs)可延缓疾病复发时间,但不能延长生存期,还需进行长时间的随访。(5) 在一项随机试验中,在前列腺根治术后淋巴结阳性的患者立即持续应用ADT治疗比延迟ADT治疗的患者能明显改善全面生存期。因此这类病人应考虑立即ADT治疗。2.进展疾病的ADT治疗时间(PSA复发或转移的疾病)(1) 仅有PSA升高的患者,ADT治疗时间受PSA升高的速度、患者的焦虑程度及激素治疗的短期和长期副作用的影响。(2) 相当一部分患者最终死于该病,他们最准确的预后因素包括PSA的绝对水平、PSA变化的速率(PSA倍增时间)、初始分期、分级及治疗时PSA的水平。(3) ADT早用要优于晚用,但怎么界定早晚(依PSA水平)有争议。由于早期ADT的收益还未明确,有待进一步研究,因此治疗要个体化。一般认为当PSA>50ng/ml、PSA倍增时间较短或者预期生存期较长的进展期前列腺癌患者应尽早给予ADT。只要出现肿瘤相关症状或明显的转移,就应立即开始治疗,早期ADT将延缓症状和转移出现的时间,但是否能延长生存期还不明确,长期ADT治疗的并发症还未明确。3. 最佳的ADT(1) LHRH类似物和LHRH抑制剂(药物去势)和双侧睾丸切除术(手术去势)效果相同。(2) 对转移的病人,联合雄激素阻断(药物或手术去势联合抗雄激素类药物)并不明显优于单纯去势(3) 如有明显转移、单用LHRH类似物引起睾丸激素一过性升高而有可能加重症状,抗雄激素治疗应早于或与LHRH类似物同时应用并持续联合应用至少7天。(4) LHRH抑制剂不会像LHRH类似物那样引起睾丸激素一过性升高而加重症状,因此使用LHRH抑制剂时无需针对此而联合抗雄激素治疗。(5) 单独抗雄激素治疗疗效低于药物或手术去势,副作用因人而异,但大多不能耐受。(6) 无临床数据支持三联雄激素阻断疗法[非那雄胺(finasterid)或度他雄胺联合雄激素阻断剂]。为减少副作用,间断雄激素去势得以广泛应用,但长期疗效还未证实。(7) 药物或手术去势治疗使血清睾丸酮抑制效果不充分者(未达到50ng/mL以下),可考虑其他激素治疗(雌激素、抗雄激素治疗或皮质激素),尽管临床收益还未明确。4. 激素二线治疗(1) 雄激素受体活化,自分泌和放分泌雄激素合成是导致接受ADT的前列腺癌患者复发的主要原因。(2) 对于ADT失败的患者,可采用雄激素撤除治疗,抗雄激素药物(比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他米特),肾上腺和旁分泌雄激素合成抑制剂(酮康唑、阿比特龙),雌激素药物(乙烯雌酚)。但尚无证据表明这些药物的治疗可以延长患者的总生存。(3) 在一项三期的随机对照临床研究中,阿比特龙联合低剂量泼尼松的治疗可提高先前经多西他赛治疗的去势抵抗前列腺癌患者的总生存。因此,阿比特龙联合泼尼松的治疗可作为多西他赛治疗失败患者的二线治疗。5. 常用ADT药物(1) 雄激素合成抑制剂阿比特龙强的松1000mg PO QD5mg PO BID,或者10mg PO QD持续使用持续使用(2) LERH类似物戈舍瑞林或3.6mg IH10.8mg IH4 周 1次12周1次亮丙瑞林7.5mg IM4 周 1次或22.5mg 或者IH3 月 1次或30mg IM4 月 1次或45mg IH6 月 1次布舍瑞林6.3mg IH2 月 1次或9.45mg IH3 月 1次(3) LHRH拮抗剂地加瑞克起始剂量:240mg IH第一天维持剂量:80mg IH 起始治疗后1个月开始4 周一次(4) 非甾体类抗雄激素药物比鲁米特50mg PO QD持续使用氟他米特250mg PO TID持续使用尼鲁米特150mg PO QD持续应用注:1.用来预防使用LHRH类似物引起的睾酮一过性升高出现的临床症状时应持续应用3-4周;2.PSA升高或者出现临床症状时应停药;3.使用氟他米特应每3月检测肝功能,出现腹泻应停药。(5) 雌激素类药物:磷酸雌莫司汀,一天总量:14mg/Kg,PO,分3-4次,持续应用 注:不得与食物、奶制品或钙制剂同时服用; 白细胞低于3.5×109/L或者血小板低于100×109/L应停用直到恢复正常; 血栓栓塞和心力衰竭病史者禁用。(6) 抗雄激素药物:酮康唑:400mg ,PO ,Q8h,持续使用强的松:5mg,PO,BID,持续使用
解析前列腺癌晚期伴盆腔淋巴转移的治疗方案近期有患者来电询问前列腺癌晚期伴盆腔淋巴转移、骨转移的治疗方案。据其介绍,患者男,60岁,40年前因胃出血行3/4胃切除术,之后身体状况良好。此次病情:1今年11月仁和医院体检发现PSA108,宝山中心医院复查PSA1222生命体征可,体重无下降,无骨头疼痛3现晚上夜尿一次,到医院做了CT平扫加增强及核磁共振(盆腔和骨)示前列腺MT,盆腔淋巴转移、两髂骨转移、左侧股骨转移、右侧肱骨头转移可能大,前列腺穿刺还没穿,未做去势手术,但医生开了比卡鲁胺。请问,还能动根治手术吗?我看了比卡鲁胺的说明书说这药要联合用药,比如说在做了去势手术后用效果好,现在单吃会不会没什么效果?武汉肿瘤医院专家回复:1.确定由骨转移的话,一定是不能做根治手术的。没有意义;2.要联合用药也是口服几天后联合打针,如打达菲林等;3.去势手术和口服比卡鲁胺机理是一样的,二者任选其一即可。有些医生认为先做去势手术,再口服比卡鲁胺治疗,认为这样可能更加彻底。但这个观点是比较错误的。如果不考虑费用、药物副作用的因素。建议选择口服药物+打针联合。因为这样可以做到间断内分泌治疗,有助于延缓前列腺癌转化为激素非依赖性的时间。
前列腺癌是男性最常见的恶性实体肿瘤之一。2016年北美地区前列腺癌预测新发病例约180 890,占所有男性新发实体肿瘤总数的21%,预测死亡率仅次于肺癌[1]。我国前列腺癌的检出存在明显地域差异,晚期转移性前列腺癌患者在整个患者人群中所占比重较大。内分泌治疗虽然是治疗晚期转移性前列腺癌的标准方案,但几乎所有患者在接受18~36个月内分泌治疗后,终究会产生药物抵抗而进入去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC)阶段。尽管随着对CRPC演进分子机制的深入研究,近年来多种新型药物在其3期临床试验中显示出对CRPC患者的优越疗效[2-7],先后被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准成为治疗CRPC的标准用药。但总体来说,患者在接受治疗后的一段时间内会产生药物抵抗,且药物治疗费用昂贵,患者的中位总生存时间(overall survival, OS)仍然偏短。中国西部地区,由于健康意识、前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)筛查、治疗理念、经济状况等差异,晚期转移性前列腺癌确诊患者在前列腺癌总体人群中所占比重较大,且患者年龄偏高、病情严重、合并症较多、依从性较差西部地区医生在晚期前列腺癌、尤其是CRPC患者的治疗方面,面临艰巨任务和巨大困难。由于肿瘤生物学的高度异质性,不同CRPC患者间对抗雄药物、细胞毒性药物及其他靶向药物治疗的反应率存在显著差异。因此,在六大类一线用药中如何选择合适的药物进行个体化的治疗;在治疗过程中又通过哪些指标进行预后评估;在一线用药治疗出现病情进展后,如何调整治疗方案或进行序贯治疗均是CRPC治疗中亟待解决的关键问题。为探讨适合中国西部地区CRPC的治疗策略,2016年3月,在四川成都举行了“2016年去势抵抗性前列腺癌西部专家会议”,结合中国西部地区的治疗特点和现状,就目前在CRPC诊疗过程中的主要热点或关键问题进行了探讨,并最终形成了西部地区CRPC诊疗专家共识。现将本次会议的专家共识总结如下。1 去势抵抗性前列腺癌的概念与准确定义早在CRPC概念提出之前,对于晚期/转移性前列腺癌进展后的定义包括雄激素非依赖性前列腺癌(androgen independent prostate cancer, AIPC),激素抵抗性前列腺癌(hormone refractory prostate cancer,HRPC)等。顾名思义,AIPC是指在治疗过程中前列腺肿瘤的增殖和侵袭与雄激素信号无关;HRPC则是指前列腺癌肿瘤出现对激素类药物耐药而发生进展。但随着对前列腺癌药物抵抗分子机制的深入研究发现,上述针对前列腺癌耐药进展的定义欠准确。前列腺癌进展的过程实际包含以下四个阶段/状态(图1.)图1.前列腺癌进展各阶段[9]雄激素依赖和AR依赖阶段:前列腺癌肿瘤细胞依赖于睾丸合成后进入循环中的高水平睾酮(testosterone, T);内源性雄激素依赖和AR依赖阶段:循环中的睾酮被抑制后,肿瘤细胞生长依赖于其胞内其自身合成或转化雄激素前体物质获得具有活性的雄激素;雄激素非依赖和雄激素受体(androgen receptor, AR)依赖阶段:雄激素信号活化与配体受体结合无关,而是通过与其他传导通路信使联系活化(可能有HER2/NEU、IL-6、Scr激酶或经配体非依赖性雄激素受体剪接变体--ARV表达的其他物质);雄激素非依赖性和AR非依赖性:雄激素受体信使已被废除而达到完全反应,或其他未确定的致癌模式驱动肿瘤进展[8]。我们定义的前列腺癌进展是从第二个阶段开始,很显然,第二甚至第三个阶段,前列腺癌的演进与雄激素信号通路活化仍然有关,但这种活化与外源性雄激素和受体结合无关,而与内源性雄激素合成、雄激素受体扩增或突变、雄激素受体剪切变异体形成甚至雄激素信号共刺激因子活化等相关。AIPC仅定义了肿瘤对雄激素信号中配体的非依赖性,而没有包含在极低浓度雄激素环境下,肿瘤细胞内内源性雄激素的生成和肿瘤细胞雄激素受体的改变而导致的肿瘤进展。该阶段的前列腺癌可能通过Abiraterone阻断内源性雄激素合成达到治疗效果。HRPC则没能涵盖前列腺癌进展的第三阶段。CRPC的定义中,“去势”包括手术去势和药物去势,不论是何种去势方式都是将95%来源于下丘脑-垂体-性腺轴的雄激素去除,其他途径导致雄激素合成增加、肿瘤AR改变及非雄激素信号活化导致疾病进展的诸多因素均包含在“去势抵抗”概念之中。因此,CRPC应该是最能够反应前列腺癌疾病进展的概念。2013版欧洲泌尿外科协会(theEuropeanAssociationofUrology,EAU)指南关于CRPC的诊断包括4个标准:第一,血清睾酮达到去势水平;第二,间隔一周连续3次PSA上升,且较最低值升高超过50%;第三,抗雄药物药物撤退或互换;第四,影像学进展即骨扫描发现两处及以上的骨转移病灶或符合RESIST标准的软组织病灶增大。而2014版EAU指南中则去除了第三点诊断标准,即在血清睾酮达到去势水平时,出现PSA进展或影像学进展即可诊断为CRPC。关于“去势”的标准,本次会议中所有专家均一致认同需要通过睾酮水平测定进行判断,即睾酮水平应<50 ng/dL (<1.7 nmol/L),这也与各大指南关于CRPC的定义一致。但关于是否需要抗雄药物撤退,50%的专家认为药物互换或撤退并不能够增加诊断的准确性,提早的治疗干预可能给患者带来更多的生存获益。西部专家共识推荐:CRPC的诊断标准:①血清睾酮达到去势水平,T<50 ng/dL (<1.7 psa="">2ng/mL;③影像学进展:骨扫描发现两处及以上的骨转移病灶或符合RESIST标准的软组织病灶增大。专家一致认为:标准1应该是诊断CRPC的必要条件,而标准2和3至少满足其一即可诊断,同时强调在评估CRPC患者时,需要重视对骨和其他软组织转移病灶的全面评估。2 CRCP是否需要维持去势状态?实际上,在血清睾酮达到去势水平时,前列腺癌仍会出现不同程度的进展,维持去势状态仍然是CRPC患者的基础治疗方法[10],但在CRPC阶段是否维持患者的去势状态尚存争议。早期的临床研究即发现,尽管没有统计学意义,但患者在进入CRPC后,维持去势状态可以使患者获得更长的生存期[11,12]。更重要的是,事实上,目前所有关于CRPC治疗的临床试验均是在维持患者去势状态的基础上开展的。西部专家共识推荐:100%专家同意推荐CRPC诊断明确后,患者仍需维持去势状态。3 非转移性CRPC治疗策略?需要积极治疗吗M0-CRPC指无影像学转移证据的CRPC,其诊断有赖于影像学的准确评估。而在医疗实践中,何时使用、使用何种影像学方法或使用多种影像学方法联合诊断及评估M0-CRPC是临床上面临的主要问题。部分归为M0-CRPC的患者可能亦存在目前影响学手段无法发现的微转移灶,因此M0的诊断标准也一直存在较大争议。是否提早发现微转移灶并及早进行干预能够使患者获得更大程度的生存获益亦,是临床医生十分关注的问题。但相关研究表明,通过新型的影像学手段(PET/CT、MRI等)及早发现微转移病灶并进行治疗并不能使患者获得生存方面的获益。因此,2015年APCCC会议中70%的专家认为CT及骨扫描阴性即可诊断M0-CRPC[13]。在治疗方面,由于缺乏涉及OS的前瞻性研究,M0-CRPC的最佳治疗方案及药物选择仍未明确。2016版NCCN指南推荐M0-CRPC患者在维持去势状态的基础上参加临床试验。对于M0-CRPC,内分泌治疗仍是基础的治疗方案,但延迟内分泌治疗(androgen deprivation therapy,ADT)可能会加速部分患者疾病的进展,那么是否所有的M0-CRPC患者均需要进行积极治疗?虽然积极治疗可能给部分患者带来副作用,且接受积极治疗的患者亦最终可能由于前列腺癌进展而导致死亡,但积极治疗能在一定程度上延缓疾病进展时间,并且改善患者疼痛等临床症状。同时积极治疗还能会缓解部分患者的焦虑症状(发现PSA升高,并非常担心因此而导致病情进展)。目前,积极治疗的关键在于如何鉴别出有高危进展风险的患者,才能使其获得最大生存获益,而其基础在于如何对患者进行准确地风险评估。目前PSA的监测(PSA水平/PSA动态变化水平)虽然存在一定争议,但仍是临床上用于患者疾病进展风险的主要评价指标。虽然缺乏独立的前瞻性研究,但相关临床试验的安慰剂/对照组中涉及了有关PSA监测与患者病情进展的相关证据。Smith 等的研究表明,PSA > 10ng/mL且 PSA倍增时间(PSA doubling time, PSA-DT)< 6~8 月,患者的无转移进展率(Metastasis-free Survival, MFS)和OS均较差[14]。而在一项关于阿曲生坦的临床研究中,PSA> 13.1ng/mL成为判断患者不良预后的截断点[15]。在地舒单抗的研究中,当PSA-DT < 6 月,患者出现骨转移的风险显著增加[16]。因此专家通常推荐以PSA 20ng/mL为分界点,对于PSA < 20ng/mL的患者,则可进一步分为2~10ng/mL、10~20ng/mL两类作为评价患者预后的指标;同时大部分专家推荐以PSA-DT < 6月作为判断患者预后不良的指标[13]。但CRPC患者肿瘤细胞存在高度异质性,PSA动态监测与评估并不能完全满足临床个体化治疗的要求,未来以患者基因学标志为基础的评价指标可能成为指导临床评估及治疗的新标准。虽然缺乏以OS为终点事件的前瞻性临床研究,在持续抗雄治疗的基础上疾病仍进展时,CRPC患者对非甾体抗雄药物更替、雌激素、酮康唑、类固醇等二线抗雄药物治疗仍然具有反应(PSA下降>50%反应率:13.5~62%)[3,17-21],80%以上的专家推荐采用二线内分泌治疗。而新型的抗雄药物是否能给M0-CRPC患者带来更多的生存获益,其相关临床研究仍在继续 [阿比特龙、MDV3100(enzalutamide)、ARN-509、ODM-201]。西部专家共识推荐:①所有专家均认为需谨慎诊断M0-CRPC,需要全身骨显像和胸腹部CT检查排除可能的转移,42.8%(6/14)专家认为条件许可的情况下,建议行PETCT,增加对微小转移病灶的检测;②SA动态监测可用于M0-CRPC患者的预后评估,并以此作为需要对此类患者进行积极干预治疗的临床指标。但仍有35.7%(5/14)专家提出,即使是M0-CRPC,也提示患者肿瘤进入快速进展期,并存在出现转移病灶的高风险,应该调整局部治疗方案,如加用局部放疗,甚至建议尽早行全身治疗;③尽管缺乏前瞻性临床研究结果,且治疗疗效有限,结合西部地区实际情况,超过80%(12/14)专家认为本阶段CRPC患者在维持去势状态的同时,应该考虑联合使用包括非甾体抗雄药物、雌激素、酮康唑、类固醇等药物在内的二线内分泌治疗。4 mCRPC需否更换新型抗雄药物 撤退治疗必要吗?雄激素-雄激素受体信号通路是前列腺癌演进过程中最主要信号通路。如前所述,在雄激素依赖性前列腺癌向CRPC演进的过程中伴随着多种相关信号分子机制的转变,但其中最为重要的仍是雄激素-雄激素受体信号通路。在CRPC阶段,雄激素-雄激素受体信号通路活化过程中伴随着雄激素受体突变/过表达/剪接变异体形成、雄激素受体辅助因子的形成及肿瘤细胞内雄激素表达水平的增高,最终导致在去势状态下疾病的进展[22]。因此,阻断雄激素-雄激素受体信号通路仍是CRPC治疗的主要靶点。近年来,以Abiraterone 和Enzalutamide为代表的新型抗雄药物已经通过其临床试验显示了其对mCRPC良好的疗效,那么在确诊mCRPC后,还有必要更换传统二线抗雄药物吗?在阿比特龙上市之前,化疗是mCRPC主要的治疗方法,抗雄药物的更换,甚至是抗雄药物撤退也仅是为了延缓患者进入化疗的时间或延长化疗药物治疗周期。但在新型抗雄药物上市后,我们应当重新审视这一问题。研究已经发现,新型抗雄药物,甚至与化疗药物之间存在交叉耐药性[23]。而传统的二线药物主要以雄激素信号通路为靶点,我们以酮康唑为例,其在结构或功能上与Abiraterone高度相似,理论上两种药物之间一定存在交叉耐药性。在mCRPC阶段首先尝试使用传统二线抗雄药物可能会影响新型抗雄药物的疗效。同时,上述的这些传统药物仅能在有限的时间内控制肿瘤,患者无法通过这些药物治疗获得更好更长的生存[24,25]。基于上述依据,2015年圣加伦共识(St Gallen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference, APCCC)会议上80%以上专家建议在诊断mCRPC后因立即考虑使用新型抗雄药物或标准化疗。2016年Abiraterone已经在中国获批上市,给中国CRPC患者带来治疗福音。但同时,即使在有相关慈善机构的慈善援助项目的情况下,也因为其昂贵的价格,给患者及家庭造成了巨大的经济和思想负担。这种困扰在西部经济欠发达地区尤为突出,,部分患者甚至因为不能承担其巨额的治疗费用而放弃治疗。因此,对于mCRPC的治疗,二线抗雄药物虽无涉及生存资料的试验证据,但相关研究仍证实其能在一定程度上延缓患者接受化疗的时间,并改善患者的生活质量[26]。因此,对无法购买或不能承担新型抗雄药物治疗的患者,63%的APCCC会议专家会推荐选择比卡鲁胺,25%专家支持推荐使用地塞米松,3%专家建议使用酮康唑。而具体药物的选择,要根据患者临床症状、体能状态、合并症等因素综合评估[13]。此外,相关研究表明抗雄药物撤退可使15%~30%患者PSA下降50%[27-29],同时在撤药的过程中即可以观察患者的撤药反应,同时还能在撤药期间进一步对患者进行全面评估,制定下一步治疗方案。因此对于在抗雄基础上仍出现进展的患者,90%的专家会尝试撤药治疗[13]。西部专家共识推荐:①mCRPC确诊患者,在条件允许的情况下,首先考虑使用新型抗雄药物或标准化疗;②若因经济或其他原因不能选择新型抗雄药物时,可考虑更换二线内分泌治疗,但需对患者进行综合评估,选择合适的药物治疗;③抗雄药物撤退是可选的治疗方法,与会专家中接近50%(6/14)专家会在临床工作中观察患者是否出现抗雄药物撤退。5 mCRPC如何选择药物及进行序贯治疗?在新型药物上市前,以多西他赛为基础的化疗是mCRPC的标准治疗手段。但随着新型药物相继完成临床试验并批注上市,mCRPC治疗有了更多选择,同时也带来了如何选择药物及如何进行恰当的序贯治疗问题。由于卡巴他赛、恩杂鲁胺、sipuleucel-T、镭223并未在中国正式上市,因此对于中国医生而言,更多的是在多西他赛和阿比特龙之间如何选择的问题。基于两项重要3期临床试验的结果(TAX327 and SWOG9916),多西他赛成为首个FDA批准用于M1-CRPC治疗的一线药物[30-32]。阿比特龙联合低剂量强的松治疗方案则先后通过COU-AA-301和COU-AA-302研究,证实其作为二线和一线药物治疗mCRPC的地位[2,3,33]。与TAX327研究有所不同,COU-AA-302研究仅纳入具有轻微症状且乜有内脏转移的mCRPC患者,而TAX327研究中有22%患者伴有内脏转移,且研究结果显示多西他赛对有内脏转移的患者同样有效。因此,对于伴有内脏转移的mCRPC患者,多西他赛比阿比特龙具有更多的临床证据。服用阿比特龙时,需配合使用强的松,以减少由于促肾上腺皮质激素负反馈调节功能下降而导致的继发性盐皮质激素增多症。在临床研究中,阿比特龙使用过程中激素选择可能会影响其治疗效果。在一项临床实验中,使用地塞米松或由强的松更换为地塞米松可以提高PSA反应率,延长无PSA进展时间(PSA progression-free survival, PFS),甚至延长无影像学进展时间(Radiologicprogression-free survival, rPFS)[34,35]。因此,使用阿比特龙出现进展时,可考虑更换激素治疗。对于阿比特龙和多西他赛序贯治疗的选择,是临床医生时常面临的问题。COU-AA-301试验纳入的患者均是多西他赛治疗失败的患者,但与COU-AA-302研究相比,患者的OS并无明显差异[3,36]。2015年的一项研究对301和302研究进行进一步分析后发现,服用阿比特龙疾病出现进展后,53%的患者接受了多西他赛治疗,其化疗反应率为47.9%,而在TAX327研究中,多西他赛的反应率为45%,两者间亦无统计学差异[37]。基于上述研究结果,阿比特龙治疗可能并不影响多西他赛的疗效。另一项回顾性研究分析比较了阿比特龙和多西他赛先后使用对患者生存及预后的影响,其结果同样提示先用阿比特龙并不影响多西他赛的反应率,并且患者对于阿比特龙治疗是否有效亦不会影响多西他赛的化疗效果[38]。在疼痛控制方面,阿比特龙对于疼痛的控制率高于多西他赛(45%vs.35%),同时疼痛缓解维持时间亦较多西他赛长[33,39]。对于药物的毒副反应,阿比特龙主要引可起周围性水肿、低血钾、高血压、肝功能损伤等不良反应,但症状通常较轻,患者多可耐受。而多西他赛可引起骨髓抑制等致死性的不良反应[39]。同时相关临床研究结果显示,多西他赛的使用可导致阿比特龙反应率下降68%-70%[2,3,36,40]。多西他赛是最早批准用于mCRPC治疗的药物,研究结果显示,初诊转移性前列腺癌患者均可从多西他赛的治疗中获益[41]。近年来在高危前列腺癌根治性术后辅助治疗的相关研究中,更提出了提早化疗的概念[42]。那么对于CRPC患者,是否亦能通过提早化疗,获得更大程度的生存获益?并且,亦有相关研究表明,阿比特龙的使用可能降低多西他赛的反应率及PSA缓解率[43,44],是否提示在序贯治疗是应该首先考虑使用多西他赛呢?由于缺乏头对头的研究,阿比特龙和多西他赛序贯治疗的先后顺序仍有待进一步研究评定(表1.)。西部专家共识推荐:随着CRPC机制研究的深入和新药研发,多种药物成为治疗mCRPC的一线药物。但所有专家认为目前缺乏帮助医生决定选择一线药物治疗的充足临床证据。多种临床、甚至病理参数可能成为医生决策时需要综合考虑的因素。6 选择或预测药物治疗疗效的重要指标?关于药物选择,临床医生需要关注的不仅包括OS相关数据、PSA反应率、患者临床症状缓解率和药物不良反应,同时患者自身的疾病特点也会影响治疗效果。目前已有许多预测模型用于多西他赛化疗前/后CRPC患者的预后评判,其中PSA反应率、肿瘤治疗反应率、疼痛缓解率是常用的评判指标[46,47]。ARMSTRONG等[46]基于治疗前患者的基线指标与疾病预后指标(疼痛、骨转移、是否有内转移、血红蛋白)建立了预测模型(ARC)用于多西他赛化疗患者的预后评估,并在内部验证中取得了良好效果,但仍缺乏大样本的外部验证支持。在后续研究中,患者的基线生化指标(PSA、ALP、CRP)联合PSA反应率亦被用于CRPC患者接受多西他赛治疗的预测指标[48]。关于阿比特龙治疗的预后尚缺乏相关的预测模型。针对COU-AA-301/302研究的分层分析发现:Gleason≥ 8和Gleason < 8患者间生存及PFS并无统计学差异(OS 15.5 月 vs.16.3 月;PFS 5.6 月 vs. 6.4 月)[49]。Gleason评分可能并不影响临床医生对于阿比特龙的用药选择。2016年,BELLMUNT等[50]对COU-AA-301/302研究进行分层分析后发现进入CRPC前患者对内分泌治疗的维持时间是影响Abiraterone 疗效的危险因素。虽然COU-AA-302研究中并未纳入内脏转移的mCRPC患者,但在一项回顾性研究中发现有无内脏转移的患者接受Abiraterone 治疗的 PFS无统计学差异,不同内脏转移部位对Abiraterone的治疗反应存在差异[51]。2015年APCCC共识中,超过80%的专家认为根据先后资料应该可以推断存在内脏转移且未接受化疗的患者可以从阿比特龙的治疗中获益[13]。阿比特龙主要是通过抑制雄激素合成产生治疗效果,因此理论上,基线的雄激素水平会在一定程度上影响阿比特龙的疗效。相关研究亦证实,去势状态下,虽然不同雄激素水平的患者均可以从阿比特龙治疗中获益,但亚组分型中,睾酮水平更高组中患者OS更长[52]。因此,CRPC患者基线的睾酮水平可作为预测患者预后及阿比特龙疗效的指标。研究证实,循环肿瘤细胞中AR-V7检测阳性的mCRPC患者显示出较ARV7(-)患者显著缩短的PSA反应率、PFS、rPFS及OS[53]。但ARV7(+)并不影响患者对多西他赛的疗效[54]。在循环肿瘤细胞中进行AR-V7检测可能成为决定mCRPC一线药物选择的重要临床检测手段。西部专家共识推荐:超过90%的专家认为,目前没有公认的指标作为mCRPC临床治疗选择的预测因子,因此在选择阿比特龙或多西他赛进行治疗时,我们可能需要进行综合考虑,进行个体化治疗,这正是未来精准医学的要求。7 CRPC治疗后疗效评估的标准有哪些?对于治疗过程中药物疗效评估应当涉及患者生存质量(quality of life, QoL)、PFS、肿瘤特异性死亡率,但最重要的仍是总体生存[55]。药物治疗后PSA下降程度及维持时间虽无统一标准,但PSA仍是目前临床及试验研究中用于预后判断的主要指标。PSA可以快速反应出患者对药物治疗是否有效,因此指南中常推荐在开始治疗后2~3 月对患者PSA进行动态监测[56]。但在sipuleucel-T(Provenge)和TRICOM(PROSTVAC)临床试验中,患者的生存获益(OS延长)与PSA的变化水平无关[57,58],因此对PSA在非抗雄、非细胞毒性药物中疗效评估价值提出了质疑[59]。因此在评估药物疗效时,不仅需要考虑PSA的变化,更应当结合相关临床指标,进行综合评估[60-63]。但大量研究仍表明,药物治疗后PSA下降> 30%是患者预后较好的指标[64,65]。在TAX 327研究中,PSA反应率与患者预后相关,治疗后PSA < 4ng/mL患者中位OS比PSA反应率差者平均延长17.2 月。骨扫描示评价骨转移病灶的重要检查方法,按照PCWG2的评价标准:出现两处或以上的新发骨转移病灶可以评估病情进展。MRI、CT或者PETCT则是评价内脏转移病灶疗效的检查手段,对于此类转移病灶,通常还是按照RECIST标准进行评估[66,67]。。在mCRPC治疗过程中,需要特别注意的是,无论是多西他赛还是阿比特龙治疗初期,均可能出现"PSA flare"(9%~30%)-或“bone flare”现象(40%),可能会干扰医生对疗效的准确评价,10~12周的连续观察可能降低“肿瘤假性进展”的误判[68-70]。西部专家共识推荐:对于阿比特龙和多西他赛的疗效评估,70%的专家推荐每4 周对PSA进行评估监测;对实体器官转移病灶的评估,超过80%专家建议6~8周一次,超过50%专家支持每4~6个月进行骨扫描评估骨转移病灶变化情况。由于存在“肿瘤假性进展”的可能,100%专家建议对药物疗效评价需要至少完成3~4个周期的药物治疗。
1941年Huggins和Hodges首先报道了去势和注射雌激素在转移性前列腺癌患者中的益处。随后的研究证实前列腺癌细胞广泛表达雄激素受体,且依赖于雄激素而生长,从而确立了内分泌治疗的生物学基础。目前内分泌治疗的手段包括手术去势和药物治疗,国内广泛使用的药物是促黄体激素释放激素激动剂(LHRHa)和非甾体类抗雄药。内分泌治疗是晚期前列腺癌的主要治疗方式,如何提高疗效、减少副作用并最终治愈疾病成为进年来的研究热点。本文就几个热点问题进行探讨。最大雄激素阻断去势治疗和抗雄药物的联合构成了最大雄激素阻断(Maximum Androgen Blockage, MAB),能够进一步阻断肾上腺来源的雄激素。有三篇系统综述评价了MAB在晚期前列腺癌中的应用,结果显示采用非甾体类抗雄药的MAB提供了3%~5%的生存益处,而甾体类抗雄药则增加了死亡危险[1-3]。略有增加的生存率和昂贵的治疗费用限制了MAB的应用。需要注意的是上述综述中未入选采用比卡鲁胺的研究,而一项临床试验显示:相对于联合氟他胺的MAB,采用比卡鲁胺的方案有较长的中位生存时间,生存危险比为0.87。据此推测采用比卡鲁胺的MAB与单纯去势相比危险比可达0.8[4]。对于肿瘤负荷大、PSA很高的患者,MAB能够更明显而快速的控制病灶、缓解症状,并且能够避免单独应用LHRHa所产生的初始反跳现象。因此在经济发达或发病率高的地区,体现生存优势的最大雄激素阻断应建议使用。间歇内分泌治疗长期雄激素去除治疗后大部分患者均不可避免的转化为雄激素非依赖性前列腺癌,肿瘤细胞在激素去除的压力下逐渐丧失凋亡的能力。间歇内分泌治疗的理论基础就是将肿瘤细胞重新暴露在雄激素下使其获得凋亡的能力,期望能够延长雄激素依赖的时间,同时提高生活质量和减少治疗的费用。间歇内分泌治疗的计划有多种,一般治疗期为8~9个月,或在PSA达到最低点后延长1~3个月,间歇期需要使睾酮恢复而诱导肿瘤细胞分化。再次启动治疗的PSA值根据病变情况而定,局限性病变通常在6~15ng/ml时启动,根治术后的患者可以更早。如果已有转移或肿瘤负荷大的患者,可以在20ng/ml时开始治疗。